作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

  与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

  全球接受CAR-T细胞疗法的女孩，如今已经无癌生存10年之久。

  同时这10年来，CAR-T细胞疗法也在不断发展，除了血液肿瘤治疗之外，实体瘤治疗也在不断进展，就让我们一起来看看CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中代表性靶点的进展。

01 神经节苷脂2（GD2）—脑瘤、肉瘤、黑色素瘤等

  GD2是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。

  GD2靶向GD2的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤，I期临床试验结果显示，19例患者中有3例患者完全缓解，除轻微疼痛外无明显不适。

  2016年，在贝勒医学院公布的一项GD2 CAR-T细胞临床试验的结果中，11例神经母细胞瘤患者中有5例获得疾病稳定，经后续补充治疗2例获得完全缓解。

  目前，GD2 CAR-T细胞在实体瘤中的疗效较为显著，并有希望成功进入III期临床试验，成为进入III期临床试验的实体瘤CAR-T细胞靶点。

02 EGFR—胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胃癌等

  表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，约在50%的成人原发性胶质母细胞瘤中存在，此外，也可作为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等癌种的靶点。

  301医院在国内开展CAR-T疗法，成果显著。利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

03 HER2——乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等

  人表皮生长因子受体-2（HER2）是一种大分子的I型跨膜蛋白，又称ErbB2，是ErbB受体家族的一员。HER2较早出现在乳腺癌的研究中，乳腺癌红基因突变容易导致HER2阳性，并且HER2高表达欲肿瘤低预后、低无病生存期有关，HER2也高表达在部分膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中。

  HER2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。

04 间皮素（Mesothelin）——三阴性乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等

  间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。

  MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。

  杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，即选择靶点mesothelin。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

05 GPC3——肝癌、卵巢癌等

  磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。

  GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，称为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点。

  由上海交通大学医学院附属仁济医院完成的突破性研究成果，发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research》上。

  截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

  其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。

  2021年ASCO年会上我国医学研究者们公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的较新临床研究数据。

  截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

06 黏蛋白1（MUC1）——胃癌、肝癌、胰腺癌等

  MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。

  2016年，动物实验验证了MUC1 CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞又识别杀伤作用。

  国内团队曾报道过1例MUC1 CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验，患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死，试验中无不良反应发生。

07 癌胚抗原（CEA）——胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等

  癌胚抗原（CEA）发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、结直肠癌（60%）。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

  例如，第三军医大学研究团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果，其中7例患者疾病稳定，2例出现明显肿瘤缩小，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

08 Claudin18.2——胃癌、胰腺癌等

  Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

  因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

  作为针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%，而后于近期发表在《Nature Medicine》杂志上的研究数据格外亮眼！

  1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

  2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

  3. 而且总体耐受性良好！

  截止到2022年3月3日，CT041成为全进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这也是国研CAR-T细胞疗法的一大进步。

09 上皮细胞黏附分子（EpCAM）——胃癌等

  EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

10 前列腺特异性膜抗原（PSMA）——前列腺癌

  PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

  研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

  2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，CAR-T细胞疗法P-PSMA-101治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。

  截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。试验的关键结果包括：

1. 71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；

2. 36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

3.  1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解。

  一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

      除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，这些CAR-T细胞治疗靶点也在不断的推进中，相信将为我们带来更多的治疗惊喜。

  2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。

  希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低CAR-T细胞疗法的毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者可以从中获益！